大剂量补充维生素D会消耗大量的镁！若镁消耗大，即使高剂量VD补充，你会发现补了许久VD水平还是停在原地！

背景：维生素D和镁是医学领域研究最为广泛的课题之一，对人类的健康与疾病具有重大意义。大多数成年人同时存在维生素D和镁缺乏的问题，但这一状况仍未被众多医疗从业者重视。

尚未明确的问题：人体所有器官的生理活动均需依赖镁和维生素D，二者缺乏可能引发多种慢性疾病。现有文献中关于二者与疾病关联的研究结论存在矛盾，且即使及时补充营养素，相关疾病的缓解也可能需要数年时间。目前而言，补充疗法应被视作一种预防手段，而非治疗手段。

结果：研究证实，为老年患者补充维生素D和镁，可降低其非椎体骨折发生率、全因死亡率及阿尔茨海默病的发病风险。

结论：维生素D检测手段已普及，但目前临床报告的正常参考值下限对于疾病预防而言完全不足。流行病学研究显示，全球约75%的成年人血清25-羟维生素D水平低于30纳克/毫升。随着全球对维生素D的关注度提升，补充维生素D已成为普遍做法，但镁缺乏的问题仍未得到解决。慢性镁缺乏的筛查难度较大，因为血清镁水平正常并不能排除机体存在中、重度镁缺乏的可能。迄今为止，尚无简单、准确的实验室检测方法可评估人体的总镁储备量。镁是维生素D代谢过程中的必需物质，大剂量补充维生素D可能导致镁的严重耗竭。因此，在维生素D治疗过程中，充分补充镁应被视为关键环节。

关键词

维生素D；镁；继发性甲状旁腺功能亢进；离子镁；细胞内电解质与镁检测

引言

镁和维生素D在人体骨骼肌肉系统的整个生命周期中，均直接调控骨骼与肌肉的代谢，同时也是肠道吸收膳食钙和磷的必需物质。慢性维生素D缺乏和镁缺乏常伴随低钙血症，而慢性低钙血症可能诱发继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素水平升高会加速骨吸收以恢复血清钙浓度，这一过程会导致骨密度全面下降，进而引发骨量减少和骨质疏松（骨营养不良）。患者可能出现骨痛、压痛、肌肉无力、行走困难等症状，跌倒和骨折的风险也会显著增加。

本文将简要探讨镁与维生素D的稳态调节、二者间的相互作用，以及相关的诊断和治疗方案。

镁的稳态调节

成年男性镁的推荐每日摄入量为每千克体重5~6毫克（如70千克的男性每日需350~400毫克镁），成年女性为每千克体重4~5毫克。大多数成年人的膳食镁摄入不足，主要原因是食品加工过程中大量镁会流失。饮用水中的镁约占人体每日镁摄入量的10%，而菠菜、坚果、种子等食物仍是镁最丰富的来源。膳食中的镁仅有约30%能在小肠被吸收，但在镁缺乏状态下，其吸收率会有所提升。镁的排泄主要由肾脏调控，约70%的滤过镁会在髓袢升支粗段被重吸收。

镁对三磷酸腺苷的合成、脱氧核糖核酸/核糖核酸的合成及葡萄糖代谢至关重要，还是人体内数百种代谢反应的辅因子，其中就包括维生素D的代谢过程。此外，镁在血压调节、心肌兴奋性、神经传导和神经肌肉传导中也发挥着关键作用。

镁的正常水平

成年人体内的镁含量约为24克，其中99%主要存在于骨骼、肌肉和软组织中，仅有极少部分存在于血清中，因此血清镁水平无法准确反映机体的总镁储备量。即使血清镁水平处于正常范围（1.5~2.5毫当量/升），机体仍可能存在中、重度镁缺乏。

普通人群镁缺乏的原因

大多数成年人的膳食镁摄入未达到推荐标准。长期服用质子泵抑制剂的患者，会因镁吸收减少出现镁缺乏；长期使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的患者，肾脏排镁会增加；大量饮酒会抑制镁的吸收并促进其排泄；大剂量补充维生素D也可能导致镁的耗竭。

维生素D的稳态调节

从定义上看，维生素是机体无法自行合成、但维持健康所必需的有机化合物。自1928年被发现以来，维生素D一直被错误归类为脂溶性维生素，实则其更应被视作一种激素，因为皮肤的合成作用是其主要的天然来源，研究发现，近十亿年来，维生素D从生命演化的最初阶段就已被生物体利用。

维生素D补充剂主要有两种天然的非活性形式：维生素D2（麦角钙化醇）无法在人体内天然合成，强化牛奶和补充剂是其主要来源；维生素D3（胆钙化醇）由人体皮肤经日光中的紫外线照射后内源性合成，干蘑菇、三文鱼等部分食物及维生素补充剂也可提供维生素D3，白种人全身皮肤接受10~15分钟日光照射，即可合成约20000国际单位的维生素D3，且过量照射不会产生毒性，因为多余的前体物质会转化为无生物活性的化合物。

维生素D3的合成量受皮肤色素沉着程度，体重、暴露的皮肤面积，以及衣物、防晒霜等紫外线防护措施的影响。被吸收的非活性维生素D会与血液中的维生素D结合蛋白结合，需在肝脏和肾脏经过两次羟化反应，才能转化为具有生物活性的维生素D。25-羟维生素D是人体维生素D的储备形式，半衰期为4周；1,25-二羟维生素D是维生素D的活性形式，半衰期为15小时，通过激活靶组织中的维生素D受体发挥作用。

除肝脏和肾脏外，胰腺、前列腺、结肠、皮肤、成骨细胞等多种组织也可进行羟化反应，将完整的维生素D直接代谢为活性激素，例如前列腺细胞和皮肤角质形成细胞可完成维生素D的25羟化和1α羟化。这种组织局部的维生素D代谢能力对维持组织健康至关重要，而维生素D缺乏被认为与多种疾病甚至癌症的发生相关。目前，这些关联大多尚未得到证实，仍需开展更大规模的随机多中心研究。

维生素D与镁的相互作用

维生素D代谢的多个关键步骤均需镁作为辅因子，包括维生素D与维生素D结合蛋白的结合、25-羟维生素D的合成、1,25-二羟维生素D的合成、25-羟化酶的合成，以及维生素D受体的表达以发挥细胞层面的作用。

镁缺乏还会减少甲状旁腺激素的合成与分泌，降低靶细胞中可利用的维生素D受体数量。即使补充维生素D，镁缺乏患者的血清1,25-二羟维生素D浓度仍常处于低水平。镁缺乏还会引发维生素D抵抗性低钙血症，这种情况仅能通过合理补镁得到纠正，研究发现，仅大剂量补充维生素D而不补镁，会诱导猪冠状动脉粥样硬化的发生。

普通人群维生素D缺乏的原因

全身皮肤接受10~15分钟日光照射可合成约20000国际单位的维生素D3，但使用防晒指数30的防晒霜，会使皮肤维生素D的合成量减少95%以上。部分人对中波紫外线的反应存在个体差异，即使日光照射充足，仍可能发生维生素D缺乏。皮肤合成维生素D的能力还会随年龄增长而下降。

皮肤色素沉着较深的人群，合成等量维生素D所需的日光照射时间是白种人的5~10倍。肥胖患者的皮肤维生素D合成能力会降低；慢性肾病患者的活性维生素D合成能力会随病情进展逐渐下降；吸收不良综合征患者难以吸收脂溶性的维生素D；服用抗惊厥药（如苯妥英）和抗逆转录病毒药物的患者，25-羟维生素D和1,25-二羟维生素D的分解代谢会加快；结节病、肺结核、慢性真菌感染等慢性肉芽肿性疾病患者、淋巴瘤患者及原发性甲状旁腺功能亢进患者，25-羟维生素D向1,25-二羟维生素D的代谢会增强，进而导致维生素D缺乏。

维生素D营养状态的评估

临床医生在评估代谢综合征和空腹高血糖患者时，通常会检测其维生素D水平，同时也会常规评估孕妇、老年人及糖尿病、高血压、慢性肾衰竭、血脂异常等慢性病患者的维生素D状态。

对于他汀类药物相关性肌病患者，诊断并治疗维生素D缺乏具有重要意义，因为87%~95%的此类患者在补充维生素D后，再次使用他汀类药物时可耐受。对于疑似维生素D缺乏的患者，应首先检测25-羟维生素D水平，该指标可综合反映患者体内25-羟维生素D2和25-羟维生素D3的总量，与补充的维生素D类型无关。

目前实验室报告的血清维生素D正常范围为10~30纳克/毫升，这一下限仅能预防佝偻病等骨骼相关表现，对于疾病预防而言完全不足。流行病学研究显示，全球约75%的成年人血清25-羟维生素D水平低于30纳克/毫升。30~40纳克/毫升的血清25-羟维生素D水平，对预防早逝、抑郁症、糖尿病、代谢综合征、血脂异常和心血管疾病较为理想；而预防痴呆和部分恶性肿瘤，则需要更高的水平（50~80纳克/毫升）。通过日光照射可达到的血清25-羟维生素D最高水平为60纳克/毫升，这也是预防疾病的最佳水平。

普通人群的维生素D补充

维生素D的口服剂量需根据缺乏的类型和严重程度确定。补充维生素D3提升血清25-羟维生素D水平的效果，比维生素D2更显著，且维生素D2治疗后，患者的血清25-羟维生素D水平可能在14天内快速回落至基线。应避免间歇性大剂量补充维生素D（如每3个月300000国际单位），因为这会增加老年人的跌倒和骨折风险。

市售的每日5000国际单位维生素D3补充剂易于获取，可推荐给患者使用。补充3~4个月后应复查维生素D水平，并调整剂量，使血清25-羟维生素D达到预防疾病的理想水平（60~80纳克/毫升）。一旦维生素D储备充足，需维持血清25-羟维生素D水平稳定，若患者依从性差导致组织中1,25-二羟维生素D水平骤降，会增加患某些癌症的风险。

慢性肾病和终末期肾病患者的维生素D补充

大多数终末期肾病患者同时存在25-羟维生素D缺乏和1,25-二羟维生素D缺乏。对于3期慢性肾病患者，若其合并继发性甲状旁腺功能亢进且血清25-羟维生素D水平降低，可首先使用传统的维生素D2/D3制剂治疗；但对于4期慢性肾病和终末期肾病患者，使用此类制剂无法显著降低甲状旁腺激素水平。

补充活性维生素D（骨化三醇或合成维生素D类似物），可显著降低终末期肾病患者的甲状旁腺激素水平，提高其生存率。骨化三醇的治疗窗较窄，因其会增加肠道钙、磷的吸收，进而引发钙性尿毒症性小动脉病。为解决这一问题，科研人员研发了多种合成活性维生素D类似物，这些药物能有效抑制甲状旁腺激素分泌，且对肠道维生素D受体的作用较弱。

所有合成维生素D化合物均以维生素D2或维生素D3为基础，前者包括帕立骨化醇和多西骨化醇，后者包括马沙骨化醇和阿法骨化醇。对于使用活性维生素D的患者，提升其血清25-羟维生素D水平，有助于促进各组织的旁分泌合成，对患者有益。

镁营养状态的评估

镁在人体内分布于血清，红细胞，白细胞、血小板等多个部位，血清中的镁以游离离子形式或与蛋白质/阴离子结合的形式存在，其中离子镁是体内具有生物活性的镁形式，可在血清或红细胞中检测。

血清总镁检测：血清总镁检测主要评估与蛋白质结合的镁含量，正常参考值为0.7~1.0毫摩尔/升（1.7~2.4毫克/分升）。即使血清总镁水平正常，机体仍可能存在细胞内镁缺乏；对于低白蛋白血症患者，血清总镁检测结果可能高估镁缺乏的程度。

血清离子镁检测：血清离子镁检测已在低白蛋白血症的危重症患者中得到广泛研究，研究证实镁缺乏与危重症患者的重症监护室死亡率升高相关。

红细胞总镁检测：红细胞总镁水平与外周组织和大脑中的镁水平相关，即使血清镁水平正常，红细胞总镁水平降低也与哮喘急性发作风险升高呈负相关。

红细胞离子镁检测：该检测能为机体功能性镁状态提供可靠信息，但目前尚未普及。

细胞内电解质与镁检测：该检测通过检测舌下上皮细胞刮取物中的镁含量评估镁状态，虽为无创检测，但未被医疗保险覆盖，自费检测费用较高。

镁负荷试验：该试验通过静脉输注镁负荷剂量后检测尿镁排泄量，若尿镁排泄量低于摄入量的80%，则提示镁缺乏。但营养不良、使用利尿剂、腹泻、慢性肾病、肝硬化患者进行该试验时，易出现假阳性结果。

建议

目前尚无可靠的检测方法可确诊慢性镁缺乏，因此对于疑似镁缺乏的患者，直接进行补充治疗更为简便。

临床常用的镁制剂

临床常用的镁补充剂包括氧化镁、氯化镁、柠檬酸镁，牛磺酸镁、乳清酸镁及氨基酸螯合镁等，各类制剂的元素镁含量、生物利用度及特点均存在差异。

元素镁的重要性：从表面上看，服用1片400毫克的氧化镁即可达到镁的每日推荐摄入量，但每日推荐摄入量参考的是被机体吸收的元素镁含量。例如，400毫克氧化镁仅含241毫克元素镁，而其生物利用度仅为4%~20%，即使吸收效果最佳，也仅能吸收约50毫克元素镁，因此患者可能需要服用8片才能满足每日需求。

各类镁补充剂的元素镁含量和生物利用度不同，但目前尚无充分证据表明某一种制剂优于其他制剂。建议患者根据自身经济状况和耐受度，每日服用2~4片任意类型的镁制剂，并配合高镁饮食。

对于中度慢性肾病患者，补镁时需将剂量减少50%~75%；对于晚期慢性肾病和终末期肾病患者，应避免补镁。

维生素D和镁补充治疗的不良反应

1）早期不良反应：大多数患者对维生素D和镁补充治疗耐受良好，但少数患者在开始治疗后的第一周可能出现新症状，包括心悸、低热、耐热性降低、头晕、眼干、结膜充血、舌苔增厚、口干、极度口渴等；患者还可能出现脱水倾向，表现为大量饮水但无原发性多尿；部分既往无症状的患者会出现严重的肌肉痉挛和肌腱僵硬，陈旧性肌肉骨骼损伤部位可能出现疼痛，还可能伴有神经麻木感，他汀类药物相关性肌病患者在开始补充治疗后，肌肉骨骼症状会更为明显。

目前医学知识尚未能充分解释上述大部分临床表现，一种可能的原因是：机体在镁和维生素D缺乏时，会下调多种代谢反应，而补充治疗后这些反应会迅速恢复。血清营养素水平与临床症状之间的相关性极低，例如，重度维生素D缺乏（＜10纳克/升）患者在补充治疗前后可能均无症状，而轻度缺乏（20纳克/升）患者却可能出现上述症状；部分患者在单独补充维生素D的基础上加用镁补充剂后，症状会复发。

肌肉疼痛、乏力合并心悸的症状会让患者感到恐慌，临床医生通常会为其进行肌酸激酶、肾功能等多项实验室检查，但结果多为正常；糖尿病筛查时，患者常表现为空腹血糖升高、糖化血红蛋白升至5.9%，但餐后血糖正常。

临床医生在患者反馈补充治疗期间出现新症状时，应保持开放的判断思路，同时在评估此类患者时，需询问其非处方维生素D和镁补充剂的使用情况。上述症状通常会在3~6个月内逐渐缓解，医生应向患者说明该情况的良性本质，建议患者每日散步、对受累肢体进行拉伸，并逐步进行负重锻炼，避免肌腱损伤。治疗时可采用低剂量维持，而非完全停药，若患者停药后再次恢复补充治疗，症状很可能复发。

2）晚期不良反应：维生素D中毒血清25-羟维生素D水平＞150纳克/毫升是判断维生素D中毒风险的重要阈值，中毒通常伴随高钙血症、高磷血症、低甲状旁腺激素血症和高钙尿症，患者可能因骨脱矿化出现严重骨痛和肾结石；当血清钙浓度超过14毫克/分升时，患者会出现意识模糊、多尿、烦渴、食欲减退、呕吐、肌肉无力等症状，此时需紧急医疗干预以快速纠正高钙血症，防止死亡。

治疗措施通常包括积极的生理盐水补液、使用降钙素，双膦酸盐和糖皮质激素。由于过量的维生素D会储存在脂肪组织中，中毒症状可能持续数月，因此建议每周监测血清钙水平。

镁中毒：补充镁制剂导致的高镁血症极为罕见，但晚期慢性肾病患者仍有发生可能。当血清镁水平超过4.8毫克/分升时，患者常出现肌肉无力、腱反射减弱等神经肌肉症状；重度高镁血症可导致低血压、完全性房室传导阻滞甚至心脏骤停，此时需静脉输注钙剂并给予心肺支持，同时通过血液透析降低镁水平。