蚌埠医科大学重磅研究：小檗碱通过STAT3/PAD4通路调控自噬，以瓜氨酸化为靶点改善类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一类以慢性滑膜炎症、关节进行性破坏为特征的自身免疫病，临床缺乏精准靶向的干预手段。蛋白瓜氨酸化是RA特征性病理进程，主要由PAD4催化介导，可诱发自身免疫应答，推动关节损伤；而成纤维样滑膜细胞（FLS）异常活化与自噬失衡，是介导PAD4高表达、瓜氨酸化加剧的核心细胞基础。小檗碱是经典中药活性成分，具备抗炎、自噬调控等活性，但其对RA-FLS蛋白瓜氨酸化的调控作用及分子通路尚不明确。本研究旨在解析其干预机制，为RA靶向治疗及中药现代化研究提供实验依据。
研究思路
- 以TNF-α诱导构建FLS活化模型，明确小檗碱对FLS活化及蛋白瓜氨酸化的基础调控作用；
- 探究自噬在该过程中的作用，通过自噬激活剂、抑制剂的回复实验，验证自噬与瓜氨酸化的因果关系；
- 深入解析下游分子通路，聚焦STAT3/PAD4轴，明确小檗碱调控自噬后对该通路的影响及分子机制；
- 通过RA动物模型，在体内验证小檗碱的干预效应及核心通路，形成现象-机制-体内验证的完整研究逻辑，系统揭示小檗碱改善RA的分子机制。
英文标题：Berberine inhibits protein citrullination of fibroblast-like synoviocytes by suppressing autophagy via STAT3/PAD4 pathway
中文标题：小檗碱通过STAT3/PAD4通路抑制自噬，从而抑制成纤维样滑膜细胞的蛋白质瓜氨酸化
影响因子：8.3
作者单位：蚌埠医科大学药学院
研究结果
1. 小檗碱对FLSs自噬和蛋白瓜氨酸化的影响
研究采用TNF-α体外诱导构建FLS活化模型，模拟RA体内滑膜细胞异常活化状态，经不同浓度小檗碱干预后，通过Western Blot、免疫荧光及细胞功能实验检测，证实小檗碱可直接阻断FLS蛋白瓜氨酸化，抑制细胞异常活化与炎症反应，抑制自噬是小檗碱阻断FLS蛋白瓜氨酸化的关键上游环节。
2. STAT3/PAD4轴是小檗碱调控瓜氨酸化的核心通路
生信分析及CETSA、SIP和SPR测定STAT3是连接自噬与PAD4介导瓜氨酸化的关键信号分子。TNF-α诱导的活化FLS中，STAT3磷酸化水平显著升高，核转位增强，且染色质免疫沉淀实验（ChIP）证实，活化的STAT3可直接结合PAD4启动子区域，正向调控PAD4转录表达。小檗碱通过抑制FLS自噬，进一步阻断STAT3磷酸化活化与核转位，下调PAD4表达，最终减少蛋白瓜氨酸化；而过表达STAT3可完全逆转小檗碱的干预效应，明确STAT3/PAD4轴是小檗碱发挥作用的核心下游通路。
3. 体内外实验验证小檗碱的抗RA效应
研究构建RA动物模型，经小檗碱干预后，动物关节肿胀程度、滑膜增生、炎性细胞浸润及软骨破坏情况均显著改善，关节组织中瓜氨酸化蛋白沉积、p-STAT3及PAD4表达水平明显降低，自噬水平被有效抑制，与体外细胞实验结果完全一致，进一步验证小檗碱可通过调控自噬-STAT3/PAD4轴发挥抗RA作用。
结语
本研究系统解析了小檗碱抑制RA-FLS蛋白瓜氨酸化的完整分子通路，将传统中药活性成分与现代分子机制完美结合，既为类风湿关节炎的靶向治疗提供了新策略，也为中医药现代化、国际化发展提供了优质范例，具备重要的基础研究价值与临床转化潜力。
来源：Jiankangpaidu.com | 2026年4月6日
